Appartenente a una famiglia di origine forse lombarda, ma di attività prevalentemente romana, probabilmente trascorse parte della giovinezza (1565-70) a Genova, impegnato con D. Scorticone nei lavori per il compimento della facciata dell'Annunziata, nella quale sono attuate alcune tra le soluzioni prospettate dal Vignola per la facciata del Gesù a Roma. Certo è che la sua feconda produzione a Roma è tutta ispirata agli schemi architettonici di Michelangelo e del Vignola, ma armonizzati con un senso originalissimo plastico che fa meritatamente attribuire al Della Porta una posizione preminente nella formazione del gusto architettonico del tardo Cinquecento. A lui si devono la cupola e la facciata del Gesù; inserendo in quest'ultima una finestra a balconata, egli introdusse nel rigoroso geometrismo dell'originario progetto del Vignola una visione più libera ed aperta alla ricerca di soluzioni scenografiche. Una uguale ricerca di ritmi pittoreschi è percepibile nella facciata di S. Luigi dei Francesi, in due piani sovrapposti separati da un semplice frontone di coronamento e variata dall'alternarsi di timpani triangolari e ricurvi che incorniciano porte e finestre. Quale successore del Vignola, insieme con Domenico Fontana portò a compimento il progetto michelangiolesco della cupola di S. Pietro, che venne voltata con una linea esterna leggermente rialzata e quindi differente dal profilo semicircolare ideato da Michelangelo. Sono queste le maggiori opere del maestro lombardo; ma anche le altre (chiese della Madonna dei Monti e di S. Atanasio dei Greci a Roma e di S. Sinforosa a Tivoli; completamento del palazzo Farnese a Roma; palazzo comunale di Velletri; villa Aldobrandini a Frascati; prospetto e cortile della Sapienza a Roma; completamento della sistemazione del Campidoglio; ecc.) rivelano quanto fossero insigni le sue capacità di realizzatore se non di innovatore.