Era stato allievo del Baldovinetti, ma ben presto contemperò il formalismo tipico del suo maestro con elementi assimilati da Andrea del Castagno, dal Verrocchio e da Domenico Veneziano, con un eclettismo visibile negli affreschi giovanili della pieve di Cercina e della chiesa di Ognissanti a Firenze e nella tavola degli Uffizi (Madonna, Santi e Angeli). La prima maturazione dell'artista è già rappresentata da due affreschi (S. Gregorio annuncia la morte a S. Fina; Funerali della Santa) della Cappella di S. Fina nella Collegiata di S. Gimignano, che sono del 1475; se nel primo l'afflato poetico si realizza in una trepida e spontanea contemplazione dei particolari più minuti di un ambiente familiare, nel secondo il vasto respiro spaziale e la solenne monumentalità sono ravvivati dalla freschezza di alcuni particolari efficacemente narrativi. Nel 14l81 il G. fu chiamato a Roma insieme con Botticelli, il Perugino, il Rosselli ed altri per partecipare alla decorazione della Cappella Sistina; delle scene da lui dipinte resta quella con la Chiamata degli Apostoli Pietro e Andrea, assai dignitosa nel solenne impianto e compiaciuta nella osservazione del reale, specie là dove è possibile individuare nella folla che circonda Cristo e i due Apostoli i ritratti di alcuni tra i più noti cittadini fiorentini allora viventi a Roma. Un simile interesse aneddotico si nota negli affreschi con Storie di S. Francesco nella Cappella Sassetti in S. Trinita a Firenze; qui anzi, I'intento narrativo diventa predominante mediante la rappresentazione di scorci di Firenze, l'impiego abituale dei vestiti del tempo e la introduzione di ritratti di membri della famiglia Medici o della loro corte. Più interessante è la tavola con la Adorazione dei Magi dipinta per la stessa cappella; in essa infatti è ben visibile come lo studio del Trittico Portinari (ora agli Uffizi) dipinto da Ugo van der Goes avesse spinto il G. ad una minuta indagine della realtà e a fissare la luminosità del colore con un più spiegato senso naturalistico, come poi avverrà anche nell'altra Adorazione dei Magi del 1488. Tra il 1485 e il 1490, su commissione di Giovanni Tornabuoni, il G. decorò con sette grandiose Storie della Vergine e di S. Giovanni la Cappella Maggiore di S. Maria Novella; per quanto questi affreschi siano stati eseguiti con larga partecipazione di aiuti, essi mantengono una unitarietà di grande effetto ed esprimono con vivezza gli aspetti della vita borghese del tempo, dandoci un prezioso campionario di personaggi tratti direttamente dalla vita quotidiana di Firenze; riquadri come La nascita della Vergine o la Nascita di S. Giovanni Battista, ad esempio, con i loro ritratti delle donne di casa Tornabuoni o di casa Medici, si risolvono nella vera e propria raffigurazione di una visita ufficiale tra conoscenti. Nel frattempo il G. attendeva anche a numerose altre commissioni, specie di ritratti tra i quali eccellono quelli di Giovanna Tornabuoni e del Vecchio con nipote, ora al Louvre. Tra i collaboratori ed aiuti di Domenico si distinsero anche due suoi fratelli: David (Firenze 1452 - ivi 1525), operoso con Domenico nelle Storie di S. Maria Novella, alla morte del fratello si dedicò prevalentemente al mosaico in opere (a Siena e a Orvieto) andate perdute; restano di lui un affresco con la Crocefissione (S. Apollonia, Firenze), un mosaico ora al Museo di Cluny a Parigi, la tavola con S. Lucia e il donatore (Firenze, S. Maria Novella), ecc. Benedetto (Firenze 1458 - ivi 1497), dapprima miniatore, si dedicò poi alla pittura; di lui resta una Natività nella Chiesa Parrocchiale di Aigueperse in Francia, dove fu forse al seguito di Carlo VIII; la tavola, firmata, rivela tratti ghirlandaieschi e fiammingheggianti. Carattere del tutto diverso ebbe invece la produzione di Ridolfo (Firenze 1483 - ivi 1561), figlio di Domenico; per la sua stessa data di nascita egli non poté beneficiare dell'insegnamento diretto del padre, né sembra che lo zio David lo abbia avviato all'arte. La sua pittura si riallaccia pertanto a influssi assai eterogenei (Piero di Cosimo, Leonardo, Raffaello, fra' Bartolomeo, Andrea del Sarto), ma, nonostante questo suo costitutivo eclettismo, raggiunge risultati notevolmente efficaci specie nella ritrattistica (Ritratto femminile a Palazzo Pitti; Ritratto virile già nella Galleria Corsini a Firenze, ecc.); di lui si conservano anche le Storie di S. Zanobi (Uffizi), la Incoronazione della Vergine (Louvre), la Natività (Budapest), ecc. Tra i suoi aiuti fu anche il pittore Michele Tosini (Firenze 1503 - ivi 1577) il quale, proprio per questo motivo, ebbe l'appellativo di Michele di Ridolfo il Ghirlandaio; già scolaro di Lorenzo di Credi, nella sua attività più tarda Michele subì anche l'influsso di Michelangelo, come rivela la sua S. Barbara (Firenze).